Изборът на антихистамин лекарство: мнение на фармаколог

(P.Creticos, 1993).

1-во поколение - действа върху периферните и централните H1-хистаминорецептори, причиняват седативно действие, нямат допълнителен антиалергичен ефект.

  • бамипин (Soventol, маз)
  • Dimeinden (Fenistil)
  • дифенхидрамин (димедрол, бенадрил)
  • Clemastine (Tavegyl)
  • мебхидролин (диазолин, омерил)
  • оксатомид (Tinset)
  • прометазин (Pipolphen, Diprazin)
  • Фенирамин (Авил)
  • Hifenadine (Phencarol)
  • хлоропирамин (Suprastin)

с антисеротониново действие

  • димебон (димебон)
  • Setastin (Loderix)
  • ципрохептадин (перитол)

Второ поколение - действа върху хистаминовите рецептори и стабилизира мембраната на мастните клетки.

  • кетотифен (Zaditen и др.)

Трето поколение - засяга само периферните H1-Хистаминорецепторите, не предизвикват успокоително действие, стабилизират мастоцитната мембрана и имат допълнителен антиалергичен ефект.

  • акривастин (semprex)
  • астемизол (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • терфенадин (трексил, теридин, тофрин)
  • фексофенадин (Telfast)
  • лоратадин (кларитин)
  • цетиризин (Zyrtec)
  • Ебастин (Кестин)
  • Ацеластин (алергодил)
  • левокабастин (Хистимет)

Таблица 2. Характеристики на съвременните антихистаминови лекарства.

Таблица 3. Критерии за избор на антихистаминови лекарства

1. Възможността за избор на лекарство с допълнителен антиалергичен ефект: t

    • целогодишен алергичен ринит;
    • сезонен алергичен ринит (конюнктивит) с продължителност на сезонни обостряния> 2 седмици;
    • хронична уртикария;
    • атопичен дерматит;
    • алергичен контактен дерматит;
    • ранен атопичен синдром при деца.

2. Пациентът има специфични проблеми:

    • деца под 12 години:
      • лоратадин (кларитин)
      • цетиризин (Zyrtec)
      • терфенадин (трексил)
      • астемизол (негоманал)
      • Dimeinden (Fenistil)
    • деца на възраст 1-4 години с ранен атопичен синдром:
      • цетиризин (Zyrtec)
      • лоратадин (кларитин)
    • бременни жени:
      • лоратадин (кларитин)
      • фексофенадин (Telfast)
      • астемизол (негоманал)
    • жени по време на кърмене:
      • Clemastine (Tavegyl)
      • Фенирамин (Авил)
    • пациенти с бъбречна недостатъчност:
      • лоратадин (кларитин)
      • астемизол (негоманал)
      • терфенадин (трексил)
    • пациенти с нарушена чернодробна функция:
      • лоратадин (кларитин)
      • цетиризин (Zytrec)
      • фексофенадин (Telfast)

· Антихистамини

    ... исторически, терминът "антихистамини" означава агенти, които блокират Н1-хистаминовите рецептори и лекарства, които действат върху Н2-хистаминовите рецептори и които се използват като антисекреторни агенти (циметидин, ранитидин, фамотидин и т.н.), се наричат ​​H2 - хистаминови блокери.

През 1942 г. са създадени първите антагонисти на Н-рецепторите, които отговарят на изискванията за лекарства. От този период започва ерата на масово използване на антихистаминови лекарства в общата медицинска практика.

Класическите антагонисти на Н-рецептори (или лекарства от първото поколение) са представени основно от 6 групи химически съединения, получени от етаноламин, фенотиазин, етилен диамин, алкиламин, пиперазин, пиперидин. В същото време на световния фармацевтичен пазар присъстваха до няколко десетки от тези лекарства.

Тази ситуация е причинена от някои общи специфични свойства на антагонистите на Н-рецепторите от първото поколение. Най-важните от тях могат да бъдат обобщени по следния начин. Тези лекарства в терапевтични дози сравнително слабо се свързват с Н-рецептори, като са конкурентни хистаминови антагонисти, което обяснява относително краткотрайния ефект на тяхното действие и необходимостта от използване на повтаряни през деня и относително високи терапевтични дози.

Лекарствата от поколение I нямат много висока селективност на действие и следователно, в терапевтични дози, те могат да блокират рецептори и други медиатори (М-холинергични рецептори, 5НТ рецептори, а-адренергични рецептори, D-рецептори), което е свързано с редица нежелани странични ефекти (върху сърдечно-съдовата система)., стомашно-чревния тракт, зрението, лигавиците и т.н.). Централните ефекти на тези лекарства, които проникват в кръвно-мозъчната бариера и имат успокоително действие, както и стимулират апетита, са добре известни. Много важно нежелано свойство на лекарствата от първото поколение е тахифилаксията, т.е. намаляването на антихистаминното действие при продължително (повече от 7-10 дни) употреба. Ето защо присъствието на фармацевтичния пазар на голям брой антагонисти на Н-рецептор беше необходимо, за да може да се замени едно лекарство с друго по време на продължително лечение.

Въпреки споменатите нежелани свойства на антагонистите на Н-рецепторите от първото поколение, тези лекарства са широко използвани досега, а в някои случаи дори и за продължителни медицински причини. С натрупването на клиничен и фармакологичен опит се оказа, че при определени клинични ситуации нежелани свойства при нормални условия (седативен ефект, способност за блокиране на други видове рецептори, кратка продължителност на действие) могат да се използват за терапевтични цели, когато може да се използва дозова дробност. Безспорното предимство на антагонистите на H-рецепторите I поколение е разнообразие от лекарствени форми, включително инжектиране. Освен това е невъзможно да не се вземе предвид огромният медицински опит, както и относително ниската цена на тези лекарства в сравнение с лекарствата от последно поколение.

Антихистаминови лекарства от първото поколение хлорофенирамин, дексхлорфенирамин, фенирамин (Ейвил), mebhydrolin (Diazolinum) kvifenadin (Phencarolum) sekvifenadin (bikarfen), прометазин (fenergan, прометазин, Pipolphenum), тримепразин (teralen) oksomemazin, алимемазин, циклизин, хидроксизин (Atarax), меклизин (Бонин) iprogeptadin (Peritol).

Следните фармакологични свойства са най-характерни за антихистаминови лекарства от първото поколение (успокоителни):
• Седативно действие, определено от факта, че повечето антихистамини от първо поколение, лесно разтварящи се в липиди, проникват добре през кръвно-мозъчната бариера и се свързват с H1-рецепторите на мозъка. Може би седативният им ефект се състои в блокиране на централните серотонинови и ацетилхолинови рецептори. Степента на проявление на седативния ефект на първото поколение варира при различните лекарства и при различни пациенти от умерена до тежка и се засилва, когато се комбинира с алкохол и психотропни лекарства. Някои от тях се използват като хипнотици (доксиламин). Рядко, вместо седация, се случва психомоторно възбуждане (по-често при умерени терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект повечето лекарства не могат да се използват по време на работа, изискваща внимание. Всички лекарства от първо поколение потенцират ефектите на седативни и хипнотични лекарства, наркотични и ненаркотични аналгетици, инхибитори на моноаминооксидазата и алкохол.
• Анксиолитичният ефект, присъщ на хидроксизин, може да се дължи на инхибиране на активността в някои области на субкортикалната област на ЦНС.
• Атропиноподобните реакции, свързани с антихолинергичните свойства на лекарствата, са най-характерни за етаноламини и етилендиамини. Проява на сухота в устата и назофаринкса, задържане на урина, запек, тахикардия и зрителни увреждания. Тези свойства осигуряват ефективността на обсъжданите агенти при неалергичен ринит. В същото време те могат да повишат обструкцията на бронхиалната астма (поради повишаване на вискозитета на храчките), да предизвикат обостряне на глаукомата и да доведат до инфарктна обструкция при аденом на простатата и др.
• Антиеметичният и противонагнетяващ ефект е вероятно също да бъде свързан с централния антихолинергичен ефект на лекарствата. Някои антихистамини (дифенхидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) намаляват стимулацията на вестибуларните рецептори и инхибират функцията на лабиринта и затова могат да се използват при морска болест.
• Серията H1-хистаминов блокер намалява симптомите на паркинсонизма поради централното инхибиране на ефектите на ацетилхолина.
• Противокашният ефект е най-характерен за дифенхидрамин, той се осъществява чрез директно действие върху центъра за кашлица в мозъчния мозък.
• Антисеротониновият ефект, който е предимно характерен за ципрохептадин, води до неговото приложение при мигрена.
• α1-блокиращият ефект на периферната вазодилатация, особено присъщ на антихистамина на серията фенотиазин, може да доведе до преходно понижаване на кръвното налягане при чувствителни индивиди.
• Локалният анестетик (подобен на кокаин) е характерен за повечето антихистамини (поради намаляване на пропускливостта на мембраната за натриеви йони). Дифенхидраминът и прометазинът са по-силни локални анестетици от новокаин. Въпреки това, те имат системни хинидиноподобни ефекти, проявяващи се с удължаване на рефракторната фаза и развитието на камерна тахикардия.
• Тахифилаксия: намаляване на антихистаминната активност при продължителна употреба, което потвърждава необходимостта от лекарства на всеки 2-3 седмици.
• Трябва да се отбележи, че антихистамините от първо поколение се различават от второто поколение при кратка продължителност на експозиция с относително бързо начало на клиничния ефект. Много от тях се предлагат в парентерални форми.

Стратегията за създаване на нови антихистаминови лекарства се промени след като хетерогенността на Н-рецепторите беше установена в края на 60-те години. Оказа се, че външните прояви на алергия се медиират от действието на хистамин върху 1-ви тип рецептор. И въпреки че вече са известни 4 типа от тези рецептори, все още е ясно, че външните прояви на алергична реакция са резултат от действието на хистамин върху рецептор тип 1 (H1 рецептори). Затова задачата е да се създадат силно селективни блокери на Н1 рецепторите при отсъствие на блокада на други рецептори и загуба на други нежелани свойства, по-специално седация и тахифилаксия.

В края на 70-те години случайно е открито съединение (терфенадин), което отговаря на горните изисквания. По-долу списъкът на съединенията с такива свойства се допълва с нови агенти, съставляващи групата от антагонисти на H1-рецепторите от II поколение, които по това време включват астемизол, лоратадин, цитеризин и ебастин. Терфенадин и астемизол вече са напуснали фармацевтичния пазар поради известен нежелан страничен ефект върху сърдечно-съдовата система.

Всички представители на второто поколение лекарства, принадлежащи към различни видове химични съединения, съчетават подобни свойства, което показва техните предимства пред лекарствата от първото поколение. Препаратите от второ поколение имат висок афинитет към Н1 рецепторите, повечето от които принадлежат към неконкурентни блокери. Последното свойство изисква кратко обяснение. Хипотезата за неконкурентност на блокадата, дължаща се на селективното свързване на H1 рецептора, изглежда разумна, но не и в областта на активните центрове, отговорни за свързването на хистамин, но в други области. Следователно, хистаминът не може да измести антагониста, който се свързва с рецептора, който е държан в свързано състояние за дълго време, предотвратявайки конформацията на рецептора, която се появява, когато тя взаимодейства с медиатор (хистамин) и е необходима за сигнализиране в клетката.

Така че, за лекарства от II поколение, характерен е висок афинитет към Н1 рецептора. Силата на свързване на антагониста с Н1 рецептора осигурява продължителността на неговото действие и следователно възможността за единична доза от лекарството през деня. Поради високата селективност на блокадата на Н1 рецепторите, II поколение лекарства в терапевтични дози не блокират рецепторите на други медиатори и, съответно, нямат нежелани странични ефекти, типични за антагонисти на Н1 рецептор от I поколение. Физикохимичните свойства на препаратите от второ поколение позволяват на практика да се елиминира или значително да се намали проникването им през кръвно-мозъчната бариера и по този начин да се елиминират централните ефекти, включително успокоително. Дори за цетиризин, в който редица проучвания показват седативен ефект в малко по-висок процент от случаите, отколкото в плацебо групите, този ефект е несравнимо по-слабо изразен от този на предшественика на цетиризин, хидроксизин. И накрая, повечето от тези лекарства не проявяват тахифилаксия, т.е. те могат да се използват дълго време от пациенти, без да ги заменят с други антихистаминови лекарства. Също така, тези лекарства могат да се използват за по-широки клинични показания: при хронични алергични състояния, без да се променя един антагонист в друг, в случай на бронхиална астма, съчетана с прояви, изискващи назначаването на H1 рецепторни антагонисти. Накрая, със създаването на антагонисти на H1-рецепторите от II поколение, стана възможно да се използват антихистаминови лекарства от лица, ангажирани с дейности, изискващи повишено внимание, което е особено важно в днешно време.

Някои от продуктите от първото поколение по индивидуални свойства са близки до продуктите от второто поколение. Например, акривастинът, чието използване осигурява фракционна употреба (3 пъти на ден), е доста силно селективен блокер на H1 рецепторите, само частично се метаболизира, рядко има седативно действие. Първоначалният клас антихистаминови лекарства, създадени от местни изследователи (MD Mashkovsky, ME Kaminka), са хинуклидинови производни. Добре познатото лекарство от тази група, fencarol (hifenadine), също прилича на лекарства от второ поколение за висок афинитет към H1 рецептора, ниска седация и добър профил на безопасност. В допълнение към антагонистичния ефект върху H1 рецепторите, той повишава активността на диаминооксидазата (хистаминаза) и следователно има допълнителен антиалергичен ефект, дължащ се на разрушаването на освобождавания хистамин по време на алергична реакция.

Антихистамини II лекарства поколение: акривастин (sempreks), астемизол (gismanal) диметинден (fenistil), оксатомид (Tynset), терфенадин (bronal, gistadin) азеластин (allergodil), левокабастин (Gistimet), мизоластин, лоратадин (Claritin), епинастин (alesion), bustin (questin), бамипин (совентол).

Следните свойства са най-често срещаните при антихистамините от II поколение (не-седативни):
• Висока специфичност и висок афинитет към H1 рецепторите без ефект върху холин и серотониновите рецептори.
• Бързо начало на клиничния ефект и продължителност на действие. Удължаване може да бъде постигнато поради високото свързване с протеините, кумулиране на лекарството и неговите метаболити в организма и забавено елиминиране.
• Минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози. Това се обяснява със слабото преминаване на кръвно-мозъчната бариера поради естеството на структурата на тези средства. Някои особено чувствителни лица могат да получат лека сънливост, която рядко е причина за отнемане на лекарството.
• Липса на тахифилаксия при продължителна употреба.
• Способност за блокиране на калиевите канали на сърдечния мускул, което е свързано с удължаване на QT интервала и нарушение на сърдечния ритъм. Рискът от тази нежелана реакция се увеличава при комбинирането на антихистамини с противогъбични (кетоконазол и интраконазол), макролиди (еритромицин и кларитромицин), антидепресанти (флуоксетин, сертралин и пароксетин), когато се използва сок от грейпфрут, за хора, които използват сок от грейпфрут, за флуороксетин, сертралин и пароксетин.
• Липса на парентерални форми, но някои от тях (азеластин, левокабастин, бамипин) са налични като локални форми.

Антихистамин III поколение (метаболити). Допълнителни начини за подобряване на H1 рецепторните антагонисти се предлагат, за съжаление, от негативни обстоятелства. Факт е, че повечето от лекарствата от тази серия са пролекарства, т.е. в организма, фармакологично активните метаболити се образуват бързо от първоначалната форма, които имат метаболитен ефект. Ако изходното съединение, за разлика от неговите метаболити, предизвика нежелани ефекти, тогава появата на условия, при които концентрацията му в организма може да доведе до сериозни последствия. Точно това се случи по това време с лекарствата терфенадин и астемизол. От H1 рецепторните антагонисти, известни по това време, само цетиризин не е пролекарство, а действителното лекарство. Той е крайният фармакологично активен метаболит на препарата I поколение хидроксизин. Като се използва цетиризин като пример, беше показано, че незначителна метаболитна модификация на оригиналната молекула позволява да се получи качествено ново фармакологично лекарство. Подобен подход беше използван за получаване на нов антихистаминов агент фексофенадин, създаден на базата на крайния фармакологично активен метаболит на терфенадин. Следователно, основната разлика между третото поколение антихистамини е, че те са активни метаболити от предишното поколение антихистамини. Тяхната основна характеристика е невъзможността да се повлияе на QT интервала. В момента лекарства от III поколение са цетиризин и фексофенадин. Тези лекарства не преминават през кръвно-мозъчната бариера и следователно нямат странични ефекти от централната нервна система. В допълнение, съвременните антихистамини имат някои значителни допълнителни антиалергични ефекти: те намаляват експресията на адхезионни молекули (ICAM-1) и потискат индуцираната от еозинофили секреция на IL-8, GM-CSF и sICAM-1 от епителни клетки, намаляват тежестта на индуцирания от алергени бронхоспазъм, намаляване на ефектите от бронхиална хиперреактивност.

Антихистамини от поколение III: цетиризин (zyrtec), фексофенадин (telfast).

По този начин, антихистаминови лекарства са антиалергични средства, наистина неизчерпани възможности. Насочването на изследователските усилия за увеличаване на афинитета на тези съединения към H1 рецепторите, от една страна, и разширяването и повишаването на способността за инхибиране на функцията на клетките-мишени, от друга страна, ще ви позволи да реализирате продуктивно идеята за антиалергични мултифункционални лекарства, които могат да смачкат червените кортикостероиди като по-успешни лекарствени средства.

Професор LA Goryachkina
RMAPO, Москва

В продължение на 60 години, антихистамини (AGP) са били използвани за лечение на следните алергични заболявания:

  • алергичен ринит (сезонен и целогодишен)
  • алергичен конюнктивит
  • алергични кожни заболявания (атопичен дерматит, остра и хронична уртикария, ангиоедем и др.)
  • алергични реакции към ухапвания от насекоми и ужилвания
  • превенция на усложненията със SIT и др.

Опитите да се използват новопридобити антихистамини са по-широки, отколкото е логично обосновано, дори дискредитиране на тези лекарства, чиято ефективност за лечение на хистаминергични симптоми е изключително висока.

Алергични заболявания, по-специално алергичен ринит, атопична астма, хронична идиопатична уртикария, атопичен дерматит, са сред най-честите патологични състояния при хората. Въпреки че тези заболявания обикновено не представляват заплаха за живота, те все пак могат значително да намалят качеството на живот на пациентите. Алергичните заболявания имат подобна патогенеза и в действителност могат да се разглеждат като локални прояви на системно алергично възпаление. Един от основните медиатори на алергичните реакции е хистамин, така че блокерите на Н са средство за избор при лечението на алергични заболявания, особено ринит и хронична уртикария.1хистаминови рецептори.

ГЛАВА 19. АНТИГИСТАМИНОВИ ЛЕКАРСТВА

Патофизология на хистамин и Н1-хистаминови рецептори

Хистамин и неговите ефекти медиирани чрез Н1-рецептори

Стимулиране Н1-рецептори при хора води до увеличаване на тонуса на гладката мускулатура, съдова пропускливост, сърбеж, забавяне на атриовентрикуларната проводимост, тахикардия, активиране на клоните на блуждаещия нерв, който иннервира дихателните пътища, повишава нивата на cGMP, увеличава образуването на простагландини и др. В раздела. 19-1 показва локализацията на Н1-чрез тях се медиират рецептори и хистаминови ефекти.

Таблица 19-1. Локализация H1-хистаминови рецептори и ефекти, медиирани чрез тях

Ролята на хистамина в патогенезата на алергиите

Хистаминът има водеща роля в развитието на атопичен синдром. При алергични реакции, медиирани от IgE, голямо количество хистамин навлиза в тъканта на мастните клетки, което води до появата на следните ефекти при излагане на Н1-рецептори.

В гладките мускули на големите съдове, бронхите и червата, H активиране1-Рецепторите предизвикват промяна в конформацията на Gp протеина, което от своя страна води до активиране на фосфолипаза С, която катализира хидролизата на инозитол дифосфат до инозитол трифосфат и диацилглицероли. Увеличаването на концентрацията на инозитол трифосфат води до отваряне на калциеви канали в EPR (калциево депо), което причинява навлизане на калция в цитоплазмата и увеличаване на концентрацията му в клетката. Това води до активиране на зависимата от калций / калмодулин киназа на миозиновите леки вериги и съответно на свиването на гладките мускулни клетки. В експеримента хистаминът предизвиква двуфазно свиване на гладката мускулатура на трахеята, състоящо се от бърза фазова контракция и бавен тоничен компонент. Експериментите показаха, че бързата фаза на свиване на тези гладки мускули зависи от вътреклетъчния калций, а бавната - от навлизането на извънклетъчния калций чрез деблокирани калциеви антагонисти, за да забавят калциевите канали. Действайки през H1-Хистаминовите рецептори причиняват намаляване на гладката мускулатура на дихателните пътища, включително бронхите. В горните дихателни пътища N1-Хистаминовите рецептори са по-големи, отколкото в по-ниските, което е съществено за тежестта на бронхоспазъм в бронхиолите, когато хистаминът взаимодейства с тези рецептори. Хистаминът предизвиква бронхиална обструкция в резултат на директно въздействие върху гладката мускулатура на дихателните пътища, реагирайки с Н t1-хистаминови рецептори. В допълнение, чрез H1-Хистаминовите рецептори увеличават секрецията на течности и електролити в дихателните пътища и причиняват засилено продуциране на слуз и оток на дихателните пътища. Пациентите с бронхиална астма са 100 пъти по-чувствителни към хистамин, отколкото здравите индивиди при провеждане на тест за хистамин провокация.

В ендотелиума на малките съдове (посткапилни венули) през Н1-рецепторите се медиират от вазодилатиращия ефект на хистамин при алергични реакции от типа на реагина (през Н2-венозни гладкомускулни рецептори, чрез пътя на аденилат циклаза). H активиране1-рецептори води (чрез пътя на фосфолипазата) до повишаване на вътреклетъчното ниво на калций, който, заедно с диацилглицерол, активира фосфолипаза А2, причинява следните ефекти.

• Локално освобождаване на ендотелиум-релаксиращ фактор. Той прониква в съседните гладкомускулни клетки и активира гуанилат циклазата. В резултат, концентрацията на cGMP активиращ cGMP-зависима протеин киназа се увеличава, което води до намаляване на вътреклетъчния калций. Докато едновременно с това се намалява нивото на калция и се повишава нивото на cGMP, клетките на гладките мускули на посткапиларните венули се отпускат, което води до развитие на оток и еритема.

• Когато се активира фосфолипаза А2, се увеличава синтеза на простагландините, главно на простациклиновия вазодилататор, което също допринася за образуването на оток и еритема.

Класификация на антихистаминови лекарства

Има няколко класификации на антихистаминови лекарства (Н блокери1-хистаминови рецептори), въпреки че никой от тях не е общоприет. Според една от най-популярните класификации, антихистамините се разделят на I и II поколение лекарства според времето на създаване. Препаратите от първото поколение също се наричат ​​седативи (по доминиращия страничен ефект), за разлика от не-седативни средства от второ поколение. Първите поколения антихистаминови препарати включват: дифенхидрамин (дифенхидрол), прометазин (дипразин *, пиполфен *), клематин, хлоропирамин (супрастин *), хифенадин (фенкарол *), севифенадин (бикардин *). Антихистамини от второ поколение: терфенадин *, астемизол *, цетиризин, лоратадин, ебастин, ципрохептадин, оксатомид * 9, азеластин, акривастин, мебхидролин, диметинден.

В момента е обичайно да се разпределя III поколение антихистамини. Това включва фундаментално нови средства - активни метаболити, които се характеризират, освен с висока антихистаминна активност, отсъствието на седативно действие и кардиотоксичния ефект, характерен за лекарствата от второ поколение. Третото поколение антихистаминови лекарства включват фексофенадин (telfast *), деслоратадин.

В допълнение, химичната структура на антихистамините се разделя на няколко групи (етаноламини, етилен диамини, алкиламини, алфа-карболин, хинуклидин, фенотиазин *, пиперазин * и пиперидин производни).

Механизмът на действие и основните фармакодинамични ефекти на антихистаминови лекарства

Повечето от използваните антихистамини имат специфични фармакологични свойства, които ги характеризират като отделна група. Те включват следните ефекти: антипруритен, антиедематозен, антиспастичен, антихолинергичен, антисеротонинов, седативен и локален анестетик, както и превенция на индуциран от хистамин бронхоспазъм.

Антихистамини - Н антагонисти1-хистаминови рецептори и техният афинитет към тези рецептори е значително по-нисък от този на хистамин (Таблица 19-2). Ето защо тези лекарства не са в състояние да изместят хистамин, свързан с рецептора, те блокират само незаети или освободени рецептори.

Таблица 19-2. Сравнителна ефективност на антихистаминови лекарства според степента на блокада.1-хистаминови рецептори

Съответно, Н блокери1-Хистаминовите рецептори са най-ефективни за предотвратяване на незабавен тип алергични реакции и в случай на развита реакция, те освобождават нови части хистамин. Свързването на антихистамини към рецептори е обратимо и броят на блокираните рецептори е право пропорционален на концентрацията на лекарството в мястото на рецептора.

Молекулярният механизъм на действие на антихистамините може да бъде представен като схема: блокада Н1-рецептор - блокада на фосфоинозитидния път в клетката - блокада на ефектите на хистамин. Свързване на лекарства с Н1-Хистаминовият рецептор води до "блокиране" на рецептора, т.е. пречи на свързването на хистамин към рецептора и стартирането на каскадата в клетката по протежение на фосфоинозитидния път. По този начин, свързването на антихистаминови лекарства към рецептора причинява забавяне на активирането на фосфолипаза С, което води до намаляване на образуването на инозитол трифосфат и диацилглицерол от фосфатидил инозитол и в резултат на освобождаването на калций от вътреклетъчните депа. Намаляването на изхода на калций от вътреклетъчните органели в цитоплазмата в различни клетъчни типове води до намаляване на дела на активираните ензими, медииращи ефектите на хистамин в тези клетки. В гладката мускулатура на бронхите (както и в стомашно-чревния тракт и големите съдове), активирането на калциево-калмодулин-зависимата киназа на миозиновите леки вериги се забавя. Това предотвратява намаляването на гладките мускули, причинени от хистамин, особено при пациенти с бронхиална астма. Въпреки това, при бронхиална астма, концентрацията на хистамин в белодробната тъкан е толкова висока, че съвременната Н1-блокерите не могат да блокират ефектите на хистамин върху бронхите чрез този механизъм. В ендотелните клетки на всички посткапиларни венули, антихистаминови лекарствени средства влияят на вазодилатиращия ефект на хистамин (директен и чрез простагландини) при локални и генерализирани алергични реакции (хистаминът действа също чрез Н2-хистаминови рецептори на гладките мускули

венули по пътя на аденилат циклазата). Блокада N1-Хистаминовите рецептори в тези клетки предотвратяват повишаването на вътреклетъчните нива на калций, като в крайна сметка забавят активирането на фосфолипаза А2, което води до развитието на следните ефекти:

• забавяне на локалното освобождаване на ендотелиум-релаксиращ фактор, проникване в съседни гладкомускулни клетки и активиране на гуанилат циклаза. Инхибирането на активирането на гуанилат циклаза намалява концентрацията на cGMP, след това се намалява фракцията на активираната cGMP-зависима протеин киназа, което предотвратява понижаването на нивата на калций. В същото време, нормализирането на нивата на калций и цГМФ предотвратява релаксацията на гладките мускулни клетки на посткапилярните венули, т.е. предотвратява развитието на оток и еритема, причинени от хистамин;

• намаляване на активираната фракция на фосфолипаза А2 и намаляване на синтеза на простагландини (предимно простациклин), вазодилатация е блокирана, което предотвратява появата на оток и еритема, причинени от хистамин чрез втория си механизъм на действие върху тези клетки.

Въз основа на механизма на действие на антихистаминови лекарства, тези лекарства трябва да се предписват за предотвратяване на алергични реакции от типа на реагина. Целта на тези лекарства при развиване на алергична реакция е по-малко ефективна, тъй като те не елиминират симптомите на алергия, която се е развила, но предотвратяват появата им. Блокатори H1-Хистаминовите рецептори предотвратяват реакцията на гладките мускули на бронхите с хистамин, намаляват сърбежа, предотвратяват разширяването на малките съдове и тяхната пропускливост, медиирана от хистамин.

Фармакокинетика на антихистаминови лекарства

Фармакокинетика на Н-блокери1-Хистаминовите рецептори от първо поколение са фундаментално различни от фармакокинетиката на лекарствата от второ поколение (Таблица 19-3).

Проникването на антихистаминови лекарства от първо поколение чрез ВВВ води до появата на изразен седативен ефект, който се счита за значителен недостатък на лекарствата от тази група и значително ограничава използването им.

Антихистамините от II поколение се отличават с относителна хидрофилност и следователно не проникват през ВВВ и следователно не причиняват седиране. Известно е, че 80% от астемизола * се освобождава 14 дни след последния прием, а терфенадин * - след 12 дни.

Ярко изразена йонизация на дифенхидрамин при физиологични стойности на рН и активно неспецифично взаимодействие със синови

ротационен албумин причинява ефекта си върху Н1-хистаминови рецептори, разположени в различни тъкани, което води до доста изразени странични ефекти на това лекарство. В кръвната плазма, максималната концентрация на лекарството се определя 4 часа след приемането й и е 75-90 ng / l (при доза 50 mg). Елиминационният полуживот е 7 часа.

Максималната концентрация на клемастин се достига за 3-5 часа след еднократно приемане на 2 mg. Времето на полуживот е 4-6 часа.

Терфенадин * се абсорбира бързо, когато се приема през устата. Метаболизира се в черния дроб. Максималната концентрация в тъканите се определя след 0,5-1-2 часа след приемане на лекарството, полуживотът е

Максималното ниво на непроменен астемизол * се отбелязва в рамките на 1-4 часа след приема на лекарството. Храната намалява абсорбцията на астемизол * с 60%. Максималната концентрация на лекарства в кръвта след еднократно поглъщане на лекарството се появява след 1 час, а полуживотът на лекарството е 104 ч. Хидроксиастемизол и ерастамизиол са неговите активни метаболити. Astemizol * прониква през плацентата, в малко количество - в кърмата.

Максималната концентрация на оксатомид * в кръвта се определя след 2-4 часа след приложението. Полуживотът е 32-48 часа, като основният път на метаболизма е ароматното хидроксилиране и окислителното деалкилиране върху азот. 76% от абсорбираното лекарство се добавя към плазмения албумин, от 5 до 15% се екскретира в кърмата.

Таблица 19-3. Фармакокинетични параметри на някои антихистаминови лекарства

Максималното ниво на цетиризин в кръвта (0,3 µg / ml) се определя 30-60 минути след приемане на това лекарство в доза от 10 mg. бъбрек

Клирънсът на цетиризин е 30 mg / min, полуживотът е около 9 часа, лекарството се свързва постоянно с кръвните протеини.

Пиковата концентрация на акривастин в плазмата се достига 1.4-2 часа след приложението. Времето на полуживот е 1,5-1,7 часа, две трети от лекарството в непроменена форма се екскретира чрез бъбреците.

Лоратадин се абсорбира добре в храносмилателния тракт и след 15 минути се определя в кръвната плазма. Храната не влияе върху степента на абсорбция на лекарствата. Времето на полуживот на лекарството е 24 часа.

Антихистамини I поколение

За H блокери1-Поколението на хистаминовия рецептор I се характеризира с някои характеристики.

Седативно действие. Повечето антихистаминови лекарства от поколение I, лесно се разтварят в липиди, проникват добре през ВВВ и се свързват с Н1-мозъчни рецептори. Очевидно седативният ефект се развива с блокадата на централните серотонинови и m-холинергични рецептори. Степента на развитие на седация варира от умерена до тежка и се засилва, когато се комбинира с алкохол и психотропни лекарства. Някои лекарства от тази група се използват като хипнотици (доксиламин). Рядко, вместо седация, се случва психомоторно възбуждане (по-често при умерени терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект на лекарствата, те не могат да се използват по време на работа, изискваща внимание. Всички H блокери1-Рецепторите на поколение хистамин I потенцират действието на седативни и хипнотични лекарства, наркотични и ненаркотични аналгетици, инхибитори на моноаминооксидазата и алкохол.

Анксиолитично действие, характерно за хидроксизин. Този ефект вероятно се дължи на хидроксизиновото инхибиране на активността на определени части от подкорковите образувания на мозъка.

Атропиноподобное действие. Този ефект се свързва с блокада на m-холинергичните рецептори, най-характерни за етаноламини и етилендиамини. Характеризира се със сухота в устата, задържане на урина, запек, тахикардия и зрителни увреждания. При неалергичен ринит, ефективността на тези лекарства се увеличава поради блокирането на m-холинергичните рецептори. Възможно е обаче да се увеличи бронхиалната обструкция чрез увеличаване на вискозитета на храчките, което е опасно при бронхиална астма. Блокатори H1-Генерирането на рецептори на хистамин I може да обостри глаукомата и да предизвика остро задържане на урината в аденома на простатата.

Антиеметични и противопомпажни действия. Тези ефекти могат да бъдат свързани и с централното m-антихолинергично действие на тези лекарства. Дифенхидрамин, прометазин, циклизин *, меклиум

Zin * намалява стимулацията на вестибуларните рецептори и потиска функцията на лабиринта и затова може да се използва за движение.

Някои H-блокери1-Хистаминовите рецептори намаляват симптомите на паркинсонизма, което се дължи на блокирането на централни m-холинергични рецептори.

Антитусивно действие. Най-характерно за дифенхидрамин, реализиран чрез директно действие върху центъра на кашлицата в мозъка.

Анти-серотониново действие. Ципрохептадин има най-голяма степен, така че се използва при мигрена.

Ефектът от блокадата1-Адреналиновите рецептори с периферна вазодилатация са особено характерни за лекарствата от фенотиазиновите серии. Това може да доведе до преходно понижаване на кръвното налягане.

Локалният анестетичен ефект е типичен за повечето лекарства от тази група. Ефектът от локалната анестезия на дифенхидрамин и прометазин е по-силен от този на новокаин *.

Тахифилаксия - намаляване на антихистаминния ефект при продължителна употреба, което потвърждава необходимостта от редуване на лекарствата на всеки 2-3 седмици.

Фармакодинамика на Н блокери1-хистаминови рецептори

Всички H блокери1-образуване на хистамин I рецептор липофилен и в допълнение към Н1-Хистаминовите рецептори също така блокират m-холинергичните рецептори и серотониновите рецептори.

Когато се предписват блокери на хистаминовите рецептори, е необходимо да се вземе предвид фазовия ход на алергичния процес. Блокатори H1-Хистаминовите рецептори трябва да се използват главно за предотвратяване на патогенетични промени в очакваната среща на пациента с алергена.

Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин I не влияят на синтеза на хистамин. При високи концентрации тези лекарства могат да причинят дегранулация на мастоцитите и освобождаването на хистамин от тях. Блокатори H1-Хистаминовите рецептори са по-ефективни за предотвратяване на действието на хистамин, отколкото за премахване на ефектите от неговия ефект. Тези лекарства потискат реакцията на гладките мускули на бронхите към хистамин, намаляват сърбежа, предотвратяват разширяването на кръвоносните съдове и увеличават пропускливостта им с хистамин, намаляват секрецията на ендокринните жлези. Доказано е, че блокерите Н1-Рецепторите на поколение хистамин I имат директен бронходилататор и най-важното, предотвратяват освобождаването на хистамин от мастоцити и кръвни базофили, което се счита за основа за употребата на тези лекарства.

като профилактични агенти. При терапевтични дози те не оказват съществено влияние върху сърдечно-съдовата система. При принудително интравенозно приложение може да се предизвика понижение на кръвното налягане.

Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин I са ефективни в превенцията и лечението на алергичен ринит (ефикасност от около 80%), конюнктивит, сърбеж, дерматит и уртикария, ангиоедем, някои видове екзема, анафилактичен шок и оток, причинени от хипотермия. Блокатори H1-Хистаминовите рецептори от първо поколение се използват заедно със симпатикомиметици за алергична ринорея. Производни на пиперазин * и фенотиазин * се използват за предотвратяване на гадене, повръщане и световъртеж, причинени от внезапни движения на болестта на Meniere, повръщане след анестезия, лъчева болест и сутрешно повръщане при бременни жени.

Местното приложение на тези лекарства взема под внимание техните противовъзпалителни, анестетични и аналгетични ефекти. Не се препоръчва употребата им за дълго време, тъй като много от тях са способни да причинят свръхчувствителност и да имат фотосенсибилизиращ ефект.

Фармакокинетика на хистамин Н рецепторни блокери, I поколение

Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин I се различават от лекарствата от второ поколение в краткотрайното си действие с относително бързо начало на клиничния ефект. Ефектът на тези лекарства възниква средно 30 минути след приема на лекарството, достигайки пик в рамките на 1-2 часа, продължителността на действие на антихистамините от първо поколение е 4-12 ч. Кратката продължителност на клиничното действие на антихистаминови лекарства от първо поколение е предимно метаболизма и екскрецията с бъбреците.

Повечето от H блокерите1-хистаминовите рецептори от първо поколение се абсорбират добре в храносмилателния тракт. Тези лекарства проникват през ВВВ, плацентата и преминават в кърмата. Най-високите концентрации на тези лекарства се откриват в белите дробове, черния дроб, мозъка, бъбреците, далака и мускулите.

Повечето H блокери1-Генерирането на рецептор на хистамин I се метаболизира в черния дроб със 70-90%. Те индуцират микрозомални ензими, които при продължителна употреба могат да намалят техния терапевтичен ефект, както и ефекта на други лекарства. Метаболитите на много антихистамини се екскретират в рамките на 24 часа в урината и само малки количества се дават непроменени.

Странични ефекти и противопоказания за назначението

Странични ефекти, причинени от H блокери1-хистамин рецептор поколение I, са представени в Таблица. 19-4.

Таблица 19-4. Нежелани лекарствени реакции на антихистаминови лекарства I поколение

Високи дози блокери Н1-Хистаминовите рецептори могат да причинят възбуда и конвулсии, особено при деца. При тези симптоми не можете да използвате барбитурати, тъй като това ще предизвика адитивен ефект и значително инхибиране на дихателния център. Циклизин * и хлороциклизин * имат тератогенен ефект, така че не могат да се използват за повръщане при бременни жени.

Лекарствени взаимодействия

Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин I потенцират ефектите на наркотични аналгетици, етанол, хипнотични лекарства, транквиланти. Може да засили ефекта на стимулантите на ЦНС при деца. При продължителна употреба, тези лекарства намаляват ефективността на стероидите, антикоагулантите, фенилбутазон (бутадион *) и други лекарства, които се метаболизират в черния дроб. Комбинираното им приложение с антихолинергични средства може да доведе до прекомерно усилване на техните ефекти. МАО инхибиторите усилват ефекта на антихистаминови лекарства. Някои лекарства от първо поколение потенцират ефектите на адреналин и норадреналин върху сърдечно-съдовата система. Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин I се предписват за предотвратяване на клиничните симптоми на алергия, по-специално ринит, често съпътстващ атопична астма, за облекчаване на анафилактичния шок.

Антихистаминови лекарства от II и III поколения

Терфенадин *, астемизол *, цетиризин, меквипазин *, фексофенадин, лоратадин, ебастин, III поколение блокери Н1-хистаминови рецептори - фексофенадин (telfast *).

Следните характеристики на H-блокерите1-хистаминови рецептори II и III поколения:

• висока специфичност и висок афинитет към Н1-хистаминови рецептори без ефект върху серотонинови и m-холинергични рецептори;

• бързо начало на клиничния ефект и продължителност на действие, което обикновено се постига чрез висока степен на комуникация с протеини, кумулиране на лекарството или неговия метаболит в организма и забавено елиминиране;

• минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози; при някои пациенти може да се появи лека сънливост, която рядко е причина за отнемане на лекарството;

• липса на тахифилаксия при продължителна употреба;

• способността да се блокират калиевите канали на клетките на сърдечната проводимост, което е свързано с удължаване на Q-T интервала и сърдечна аритмия (вентрикуларна тахикардия от типа "пирует").

В раздела. 19-5 е представена сравнителната характеристика на някои Н-блокери.1-поколение на хистамин рецептор II.

Таблица 19-5. Сравнителни характеристики на блокерите Н1-хистаминови рецептори от поколение II

В края на таблицата. 19-5

Фармакодинамика на Н-рецепторни блокери на хистамин II поколение

Астемизол * и терфенадин * не притежават холин- и β-адреноблокираща активност. Astemizol * блокира α-адрено- и серотониновите рецептори само във високи дози. Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин II имат слаб терапевтичен ефект при бронхиална астма, тъй като гладките мускули на бронхите и бронхиалните жлези са засегнати не само от хистамин, но и от левкотриени, тромбоцитен фактор, цитокини и други медиатори, причиняващи развитието на заболяването. Използване само на H блокери1-Хистаминовите рецептори не гарантират пълно облекчаване на бронхоспазъм с алергичен произход.

Фармакокинетика на Н-блокери1-хистаминови рецептори от поколение II Всички H-блокери1-Хистамин II рецепторите от II поколение действат дълго време (24-48 часа), а времето за развитие на ефекта е кратко - 30-60 минути. Около 80% от астемизола * се освобождава 14 дни след последния прием, а терфенадин * - след 12 дни. Кумулативният ефект на тези лекарства, настъпващ без промяна на функциите на централната нервна система, им позволява да се използват широко в амбулаторни практики при пациенти със сенна хрема, уртикария, ринит, невродермит и др. Блокатори H1-Рецепторите на поколение хистамин II се използват при лечението на пациенти с бронхиална астма при индивидуалния подбор на дози.

За H блокери1-Хистаминовите рецептори от поколение II се характеризират в различна степен от кардиотоксичния ефект, причинен от

Комбинация от калиеви канали на кардиомиоцити и удължен Q-T интервал и аритмия на електрокардиограмата.

Рискът от този страничен ефект се увеличава при комбинация от антихистамини с изоензим цитохром P-450 3A4 (ADT 1.3): противогъбични лекарства (кетоконазол и интраконазол *), макролиди (еритромицин, олеандомицин и кларитромицин, антидепресанти) и мравки;, когато се използва сок от грейпфрут, както и при пациенти с тежки заболявания на черния дроб. Комбинираната употреба на горните макролиди с астемизол * и терфенадин * в 10% от случаите води до кардиотоксичен ефект, свързан с удължаване на Q-T интервала. Азитромицин и диритромицин * са макролиди, които не инхибират изоензима 3А4 и следователно не причиняват удължаване на Q-T интервала, като едновременно с това приемат блокери Н1-хистаминови рецептори от второ поколение.